De rol van autofagie in ziekte en gezondheid
07 Jun, 2022
Door: Edward Blommaart
Wat is dat voor duister proces waar ik onderzoek aan zou gaan doen? Auto-fagie. Zelf-vertering. Alleen het woord al prikkelde mijn nieuwsgierigheid. Het is 1992. Als jonge biologie student wandel ik het laboratorium van dr. Fred Meijer1 in het toenmalige AMC in Amsterdam binnen. Fred is biochemicus en dé autofagie-pionier van Nederland. In een tijd waarin de wetenschappelijke wereld zich massaal op de ontrafeling van de genetica stortte, verdiepte hij zich in de wereld van de eiwitafbraak. Een grotendeels onontgonnen gebied, met autofagie als het ongeziene broertje van het bekendere ubiquitine-proteasoom systeem.
Binnen de vakgroep Biochemie van het AMC werd onderzoek verricht aan het lysosoom (lysosomale stapelingsziekten), de cellulaire vuilnisbak. Daartussen vond het autofagie-onderzoek zijn niche.
Autofagie is een evolutionair geconserveerd proces waarbij cellen beschadigde of overbodige organellen en macromoleculen recyclen. Het komt voor in planten, eencelligen (schimmels), wormen, insecten, vissen en (zoog)dieren. De naamgever is Nobelprijswinnaar Christian de Duve. Hij toonde het proces aan met behulp van zijn vermaarde celfractioneringsstudies. Ik heb de eer gehad om in het laboratorium waar hij deze ontdekkingen heeft gedaan, en met de centrifuges waarmee hij heeft gewerkt, een deel van mijn onderzoek te mogen doen.
Mijn autofagie-onderzoek begon als stagiair en kreeg een vervolg als promovendus. Onze aandacht ging uit naar de regulatie van autofagie binnen de cel. Hoe wordt autofagie aangestuurd door externe signalen? Het belangrijkste externe signaal was bekend: vasten. Een gebrek aan bouwstenen en energie zorgt ervoor dat cellen hun autofagieproces opstarten. Maar hoe wordt dat externe signaal binnen de cel doorgegeven?
Signaaltransductie was in die tijd een relatief nieuw fenomeen. Bekend was dat aminozuren de autofagie remmen, en dat insuline dit effect versterkt. Bovendien was toen net ontdekt dat insuline werkte via een receptorkinase. Onze hypothese was daarom dat aminozuren een hormoonachtige werking hebben, en dat autofagie door een fosforylerings-signaaltransductie-systeem (met kinasen en fosfatasen) bestuurd wordt. Dat bleek een schot in de roos. In 1995 publiceerden wij als allereersten de relatie tussen aminozuren, mTOR en autofagie.2
Lees het gehele artikel vanaf pagina 32 in OrthoFyto 3/22.Wilt u het gehele artikel als PDF bestand ontvangen? Bestel het dan hier voor € 3,50.
Bronvermelding:
1. Klionsky DJ, Meijer AJ. From the urea cycle to autophagy Autophagy. 2011 Aug;7(8):805-13.
2. Blommaart EF, Luiken JJ, Blommaart PJ, van Woerkom GM, Meijer AJ. Phosphorylation of ribosomal protein S6 is inhibitory for autophagy in isolated rat hepatocytes. J Biol Chem. 1995 Feb 3;270(5):2320-6.
3. Blommaart EFC, Luiken JJ, Meijer AJ. Autophagic proteolysis: control and specificity. Histochem J. 1997 May;29(5):365-85.
4. Levine B, Klionsky DJ. Autophagy wins the 2016 Nobel Prize in Physiology or Medicine: Breakthroughs in baker's yeast fuel advances in biomedical research. Proc Natl Acad Sci USA. 2017 Jan 10;114(2):201-205.
5. Liang XH, Jackson S, Seaman M, Brown K, Kempkes B, Hibshoosh H, Levine B. Induction of autophagy and inhibition of tumorigenesis by beclin 1. Nature. 1999 Dec 9;402(6762):672-6.
6. Klionsky DJ, Pietrocola F et al. Autophagy in major human diseases. EMBO J. 2021 Oct 1;40(19):e108863.
7. Madeo F, Carmona-Gutierrez D, Hofer SJ, Kroemer G. Caloric Restriction Mimetics against Age-Associated Disease: Targets, Mechanisms, and Therapeutic Potential. Cell Metab. 2019 Mar 5;29(3):592-610.
8. Mattson MP, Longo VD, Harvie M. Impact of intermittent fasting on health and disease processes. Ageing Res Rev. 2017 Oct;39:46-58.
9. Longo V. The Longevity diet. Penguin Books Ltd. 2018 Jan, 320 pgs. ISBN 9781405933940